Screening av legemidler for å målrette RDEB-kreft (2025)

Of 3,135 approved drugs tested, 165 were found to slow down the growth of RDEB skin cancer cells in the laboratory. The top 50 were tested more carefully at different doses. Some of these drugs could stop cancer cells from growing and some could kill cancer cells grown in the lab. The two most promising drugs will now be further investigated in pre-clinical studies.

Forskningsleder:

Prof Gareth Inman er direktør for forskningsstrategi ved CRUK Beatson Institute for Cancer Research og professor i cellesignalering ved Institute of Cancer Sciences, University of Glasgow, Skottland. Hans primære interesser er å forstå rollen som medlemmer av Transforming Growth Factor Beta (TGFβ)-familien spiller i kreftutvikling og progresjon. Studiene hans er fokusert på plateepitelkarsinomer i hud, hode og nakke og bukspyttkjertel og involverer nå disse kreftformene som oppstår hos pasienter som lever med recessiv dystrofisk epidermolysis Bullosa.

Medforsker:

Prof Karen Blyth, seniorforsker ved CRUK Beatson Institute.

Samarbeidspartnere:

Prof Owen Sansom, Prof Crispin Miller, Dr Leo Carlin, Dr Lynn McGarry (alle ved CRUK Beatson Institute); Dr Andrew South (Thomas Jefferson University, Philadelphia) og prof Irene Leigh (Queen Mary's University, London, Storbritannia).

"Potensialet med ombruk av medikamenter som allerede er klinisk godkjent for sikker bruk hos pasienter med etablerte dose- og planleggingsregimer har et spennende potensial for EB-pasienter. Her vil vi foreta en objektiv undersøkelse av over 3,000 FDA-godkjente legemidler... Ved fullføringen av disse studiene vil vi ha identifisert og tatt 2 legemidler hele veien gjennom vår pipeline, som vil gi overbevisende bevis for deres raske distribusjon i kliniske studier hos RDEB-pasienter for behandling av den til slutt dødelige kreftkomplikasjonen av denne ødeleggende sykdommen."

– Prof Gareth Inman

Grant Title: Legemiddelgjenbruk for behandling av RDEB plateepitelkarsinom.

Recessive Dystrophic Epidermis Bullosa (RDEB) er forårsaket av arvelige mutasjoner i COL7A1-genet som koder for type VII kollagen (C7), hovedkomponenten i forankringsfibriller som kreves for den strukturelle integriteten til epidermal-krysset i huden. RDEB-pasienter lider av alvorlig hudskjørhet, vedvarende hudblemmer og sår og har en eksepsjonelt høy risiko for å utvikle tidlig debut, aggressivt og til slutt dødelig kutant plateepitelkarsinom (cSCC). RDEB cSCC utvikler seg i et permissivt miljø med kronisk betennelse, sårheling og fibrose lettet delvis av kreftassosierte fibroblaster (CAF). Det er for tiden en ufullstendig forståelse av patogenesen til RDEB cSCC og ingen klinisk godkjente målrettede behandlingsterapier.

Her vil vi foreta en screening av over 3,000 legemidler som allerede er godkjent for bruk hos pasienter med andre sykdomstilstander. Vi vil utvikle og foredle en streng trinnvis pre-klinisk pipeline designet for å vurdere effektiviteten til legemidler for å hemme RDEB cSCC tumorcelleoverlevelse både in vitro og in vivo; viktige indikatorer på terapeutisk bruk. Vi vil avsløre viktigheten av CAF i svulstdannelse og medikamentrespons, og vi vil identifisere 2 medikamenter som viser effekt hele veien gjennom vår pipeline.

Denne prosessen vil omgå den uoverkommelig tidkrevende og kostbare prosessen med legemiddelutvikling og sikkerhetstesting, og vil gi overbevisende bevis for rask og sikker distribusjon av disse to legemidlene hos pasienter i kliniske studier for RDEB cSCC-terapi.

Recessive Dystrophic Epidermis Bullosa (RDEB) er forårsaket av arvelige mutasjoner i COL7A1-genet som koder for type VII kollagen (C7), hovedkomponenten i forankringsfibriller som kreves for den strukturelle integriteten til epidermalkrysset i huden. RDEB-pasienter lider av alvorlig hudskjørhet, vedvarende hudblemmer og sår og har en eksepsjonelt høy risiko for å utvikle tidlig debut, aggressivt og til slutt dødelig kutant plateepitelkarsinom (cSCC). RDEB cSCC utvikler seg i et permissivt miljø med kronisk betennelse, sårheling og fibrose lettet delvis av kreftassosierte fibroblaster (CAF). Det er for tiden en ufullstendig forståelse av patogenesen til RDEB cSCC og ingen klinisk godkjente målrettede behandlingsterapier.

Her gjennomfører vi en screening av over 3,000 legemidler som allerede er godkjent for bruk hos pasienter med andre sykdomstilstander. Vi utvikler og raffinerer en streng, trinnvis pre-klinisk pipeline designet for å vurdere effektiviteten av legemidler for å hemme overlevelse av RDEB cSCC tumorceller både in vitro og in vivo; viktige indikatorer på terapeutisk bruk. Vi vil avsløre viktigheten av CAF i svulstdannelse og medikamentrespons, og vi vil identifisere 2 medikamenter som viser effekt hele veien gjennom vår pipeline. Denne prosessen vil omgå den uoverkommelig tidkrevende og kostbare prosessen med legemiddelutvikling og sikkerhetstesting, og vil gi overbevisende bevis for rask og sikker distribusjon av disse to legemidlene hos pasienter i kliniske studier for RDEB cSCC-terapi.

(Fra fremdriftsrapport 2024).

Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa (RDEB) is a rare inherited skin disorder caused by mutations in type VII collagen—a protein that helps hold the layers of skin together. Because of this genetic defect, people with RDEB have extremely fragile skin that blisters and wounds easily. Over time, the constant injury and inflammation put these patients at high risk of developing a particularly aggressive and often fatal form of skin cancer called cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC). Unfortunately, there are currently no approved treatments or targeted therapies for this cancer, leaving a major unmet medical need.

This project set out to tackle that problem through three main goals: identifying existing drugs that might be effective against RDEB-associated cSCC, creating accurate models to test these treatments, and validating the most promising drugs in those models.

To begin, researchers screened 3,135 FDA-approved drugs on several RDEB cancer cell lines grown from patient tumours. Each drug was tested to see if it could slow or stop cancer cell growth. From this large screen, 163 drugs were found to reduce cell growth by at least 30%. These were narrowed down to 50 top candidates, which were then tested more carefully at different concentrations. Analysis showed that many of these active drugs targeted important biological pathways involved in cancer growth and survival.

In parallel, RNA sequencing to see which genes are expressed in RDEB tumour samples revealed that many of these same pathways were unusually active in patient tumours, confirming that the drug hits were biologically relevant. Some of these drugs could stop cancer cells from growing and some could kill cancer cells grown in the lab. These results are now being followed up with additional tests, including three-dimensional tissue models and colony formation assays, to select the two best drugs for further more detailed testing.

To enable more realistic and robust preclinical testing, the researchers developed models using cancer cells taken directly from RDEB patients. They explored whether adding cancer-associated fibroblasts—support cells found in the tumour environment—would help tumours grow, but this effect was only seen in lab dishes, not in the models. Ultimately, four patient-derived cell lines were found to grow reliably in models, forming tumours that closely resembled human RDEB cSCC. These models will now serve as the foundation for testing drug effectiveness in living systems.

The next stage of the project will involve selecting the two most promising drug candidates and testing them in these newly established models. The work so far has identified key molecular pathways driving RDEB skin cancer and several FDA-approved drugs that target them. Together, these advances bring researchers significantly closer to developing real, targeted treatment options for patients suffering from this devastating disease. (From final report 2025.)