RDEB hudkreft (2023)

Forskere identifiserte molekyler som RDEB-kreftceller trenger for å vokse. De klarte å bremse veksten av RDEB-kreftceller i laboratoriet ved å bruke kommersielt tilgjengelige medisiner som forstyrrer disse molekylene. Ett av disse legemidlene er allerede klinisk godkjent for å behandle multippel sklerosepasienter og kan brukes på nytt for å hjelpe personer med RDEB-kreft. Flere eksperimenter er nødvendig før dette stoffet kan gis til personer med RDEB-kreft i en klinisk studie, men det kan gjøres tilgjengelig raskere enn en ny behandling når det er gode bevis for at det hjelper.

Forskerne har celler fra elleve RDEB-kreftformer som vokser i laboratoriet deres og har testet hvordan de reagerer på ulike behandlinger. De har identifisert seks gener som oppmuntrer RDEB-kreftceller til å formere seg som kan være gode mål for terapier.

Forskerne publiserte sine siste funn i 2021.

Hovedforsker:

Prof Gareth Inman er direktør for forskningsstrategi ved CRUK Beatson Institute for Cancer Research og professor i cellesignalering ved Institute of Cancer Sciences, University of Glasgow, Skottland. Hans primære interesser er å forstå rollen som medlemmer av den transformerende vekstfaktor beta (TGFβ)-familien spiller i kreftutvikling og progresjon. Studiene hans er fokusert på plateepitelkarsinomer i hud, hode og nakke og bukspyttkjertel og involverer nå disse kreftformene som oppstår hos pasienter som lever med recessiv dystrofisk epidermolysis bullosa. Ved å forstå TGFβs rolle som både en kreftfremmer og en krefthemmer håper professor Inman å utvikle strategier for fremtidig kreftbehandling.

Samarbeidspartnere:

Dr Peter Bailey, Dr Karen Blyth (Glasgow, Skottland, Storbritannia) og Dr Andrew South (Thomas Jefferson University, Philadelphia, USA).

"RDEB-pasienter vil til syvende og sist dra nytte av denne forskningen, ikke bare i sammenheng med kreft, men også forslaget vil potensielt informere om hvordan TGFβ-signalering bidrar til den gradvise forverringen av den generelle hudarkitekturen. TGFβ-terapier er i klinisk utprøving, og dette forslaget vil avgjøre når de vil ha klinisk nytte for RDEB-pasienter. SCC som oppstår i andre former for EB kan også dra nytte av disse studiene."

– Prof Gareth Inman

Bevilgningstittel: Mekanismer for TGF-beta-mediert tumorfremme i RDEB cSCC.

Recessive Dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB) er en arvelig lidelse assosiert med kroniske blemmer, sår og overdreven arrdannelse i huden. En høy andel av RDEB-pasienter utvikler en hudkreft kalt kutan plateepitelkarsinom (cSCC), som ofte er dødelig. Celler i kroppen er avhengige av spesifikke signaler for overlevelse og vekst. Ved kreft går disse signalene enten tapt eller kan forhøyes for å hjelpe tumorvekst og spredning.

Denne forskergruppen og andre har nylig vist at et spesifikt signalsystem, som involverer et molekyl kalt Transforming Growth Factor-beta (TGF-β), er forhøyet i huden til personer med RDEB-relatert cSCC. Det er viktig at denne gruppen har funnet ut at blokkering av aktiv TGF-β-signalering kan hemme (stoppe) kreftcellevekst i 50 % av RDEB-prøvene som er testet. Interessant nok kan blokkering av signalveien også fremme kreftcellevekst i utvalgte RDEB cSCC-prøver.

Disse observasjonene indikerer at det er avgjørende å forstå når og hvordan TGF-β fungerer for å fremme eller undertrykke kreftvekst i RDEB for å muliggjøre identifikasjon av pasienter som vil ha nytte av å hemme denne signalveien. I dette prosjektet planlegger gruppen å undersøke hvordan TGF-β fremmer kreftvekst, og for å oppnå dette, har gruppen som mål å utvikle biomarkører for TGFβ-signalering ved å bruke in vitro og in vivo state of the art biologiske analyser, (prosedyrer brukt for å analysere atferd og aktiviteten til molekyler).

Mål 1. Å forstå de molekylære egenskapene (biomarkørene) av hvordan TGFβ oppfører seg i RDEB hudkreft som vil informere bruken av en anti-TGFβ signalbehandling.

Mål 2. Forstå mekanismen for hvordan TGFβ-signalering kan føre til kreftmigrasjon, invasjon og tumorvekst og identifisere mål for terapeutika (f.eks. et protein eller molekyl som kan modifiseres ved hjelp av et medikament eller behandling for å målrette mot kreftceller).

Denne forskningen vil gi grunnlaget for ytterligere forståelse av TGFβ-signalering i RDEB og kan identifisere nye mål for fremtidig utvikling av medikamenter for å behandle plateepitelkreft. Disse terapiene er i kliniske studier i andre kreftformer eller er allerede i preklinisk utvikling. Studien vil også informere om veier for ny terapeutisk utvikling.

Tidligere DEBRA-finansiert forskning på TGF-β-signalering i RDEB cSCC av professor Gareth Inman bidratt til denne nye forskningen.

Transformerende vekstfaktor-beta (TGFβ) er et molekyl som driver et signalsystem som kontrollerer en rekke prosesser som er viktige for normal funksjon av celler. TGFβ-signalering er involvert i kreftinitiering, utvikling og progresjon, men kan også undertrykke tumorvekst og utvikling på en kontekstavhengig måte. RDEB-pasienter som lider av en alvorlig hudblemmetilstand utvikler hudsvulster som utvikler seg raskt og er vanskelige å behandle, noe som resulterer i døden til nesten 90 % av pasientene i en alder av 55.

Vi og andre har funnet ut at RDEB-kreftpasienter har økte nivåer av TGFβ i huden og svulstene. Det er ikke klart om TGFβ får svulster til å vokse eller ikke i kreft som oppstår hos RDEB-pasienter.

Ved å bruke celler ekstrahert fra RDEB-kreftpasienter har vi vist at legemidler som undertrykker TGFβ-signalering kan være til nytte for en undergruppe av RDEB-hudkreftpasienter der TGFβ forårsaker tumorcellevekst. Hos et lite antall RDEB-pasienter virker TGFβ potensielt for å stoppe tumorcellevekst, derfor kan bruk av medisiner for å blokkere TGFβ-signalering hos disse pasientene være skadelig.

Vi undersøker nå måter å identifisere hvilke pasienter som vil ha nytte av terapier som retter seg mot TGFβ-signalering og undersøker hvordan TGFβ-signalering fremmer kreftvekst for å gjøre oss i stand til å identifisere nye terapeutiske strategier. (Fra fremdriftsrapport 2020).

Recessive Dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB) er en arvelig lidelse som resulterer i skjør hud som lett får blemmer, leges sakte og er utsatt for overdreven arrdannelse. En annen alvorlig komplikasjon er at en høy andel av personer med RDEB vil utvikle en hudkreft kalt plateepitelkarsinom (SCC), som ofte er dødelig.

All cellefunksjon reguleres av signaler som sendes innenfor og mellom celler. Denne forskergruppen og andre har nylig vist at et spesifikt signalsystem, som involverer et molekyl kalt Transforming Growth Factor-β (TGFβ), er alvorlig forstyrret i huden til personer med RDEB. Det er viktig at vi har funnet ut at TGFβ kan virke for å fremme kreftcellevekst i mer enn halvparten av RDEB-prøvene som er studert, men kan også hemme kreftcellevekst i noen av de andre. Disse observasjonene indikerer at det er helt avgjørende for å forstå når og hvordan TGFβ fungerer for å fremme kreftvekst. Vi har oppdaget at TGFβ-signalering positivt regulerer sfingosin-fosfolipid-signalveien og at RDEB SCC-celler krever både enzymet som genererer sfingosinlipidet og reseptoren det signaliserer gjennom for å vokse. Det er viktig at det er kommersielt tilgjengelige medisiner som hemmer kinasen og reseptoren, og vi fant at behandling med disse stoffene også blokkerer kreftcellevekst. Spennende nok er stoffet som retter seg mot reseptoren allerede klinisk godkjent for bruk hos pasienter med multippel sklerose, noe som indikerer potensialet for rask distribusjon hos RDEB-pasienter. Før vi tester effektiviteten i kliniske studier på RDEB-pasienter, må vi gjøre flere eksperimenter for å styrke vår sak for bruken og identifisere hvilke pasienter som vil ha nytte av dette stoffet. (Fra sluttrapport 2024).