Partnerskap: RDEB prekliniske kreftmodeller

Har termin 2025.

Hovedforsker: Prof Gareth Inman er direktør for forskningsstrategi ved Cancer Research UK (CRUK) Scotland Institute. Studiene hans er fokusert på plateepitelkarsinomer i huden, inkludert hos pasienter som lever med recessiv dystrofisk epidermolysis Bullosa.

Medforsker: Prof Karen Blyth, CRUK Scotland Institute;

Samarbeidspartnere: Prof Owen Sansom, CRUK Scotland Institute, Prof Crispin Miller, CRUK Scotland Institute, Dr Andrew South, Thomas Jefferson University, Philadelphia, Prof Irene Leigh, Queen Mary's University, London, Storbritannia og Dr Alexander Nyström, University of Freiberg, Tyskland.

"Vi vil utvikle prekliniske modeller som er avgjørende for streng preklinisk testing av terapeutiske midler før utprøving i en desperat pasientpopulasjon ... vi vil gjøre disse modellene tilgjengelige for det bredere forskningsmiljøet for å muliggjøre sårt tiltrengt fremgang i RDEB forske."

– Prof Inman

Bevilgningstittel: Prekliniske modeller av RDEB plateepitelkarsinom.

Recessive Dystrophic Epidermis Bullosa (RDEB) er forårsaket av arvelige mutasjoner i COL7A1-genet som koder for type VII kollagen (C7), hovedkomponenten i forankringsfibriller som kreves for den strukturelle integriteten til epidermal-krysset i huden. RDEB-pasienter lider av alvorlig hudskjørhet, vedvarende hudblemmer og sår og har en eksepsjonelt høy risiko for å utvikle tidlig debut, aggressivt og til slutt dødelig kutant plateepitelkarsinom (cSCC). RDEB cSCC utvikler seg i et ettergivende miljø med kronisk betennelse, sårheling og fibrose.

Det er en utilstrekkelig forståelse av mutasjonsgenetiske hendelser som driver tumordannelse og hvordan tumorceller samhandler med C7-utarmet hud. Følgelig er det ingen godkjente målrettede terapier for behandling av denne ødeleggende sykdommen. Denne uakseptable virkeligheten skyldes delvis mangelen på RDEB cSCC-eksperimentelle modeller som trofast rekapitulerer tumorgenetikken og tumormikromiljøinteraksjonene. Her vil vi bygge bro over dette gapet ved å forsøke å utvikle og molekylært karakterisere toppmoderne genetisk konstruerte og nye syngene reproduserbare og transplanterbare modeller av RDEB cSCC som nøyaktig gjenspeiler tumor- og vertsgenetikken. Vi vil definere rollen til C7-tap i tumorigenese, og vi vil undersøke det molekylære landskapet til svulster og få en dypere innsikt i patogenesen til RDEB cSCC. Disse modellene vil gi uvurderlige plattformer for å forstå RDEB cSCC sykdomsprogresjon og kritiske robuste systemer for å teste medikamenter som målretter drivprosessene før fremtidige kliniske pasientforsøk.

RDEB-pasienter utvikler ofte tidlig debut av flere aggressive hudsvulster (cSCC). En detaljert forståelse av RDEB cSCC er fortsatt unnvikende og det finnes ingen effektive behandlinger eller godkjente målrettede terapier. Videre er det et begrenset antall pre-kliniske modeller tilgjengelig for å forstå de biologiske hendelsene som fører til RDEB cSCC utvikling og progresjon, som alle for tiden lider av forbehold om cSCC sykdomsrelevans, praktisk bruk og tilgjengelighet for pre-klinisk medikamenttesting for presserende nødvendig terapi for denne ødeleggende og til slutt dødelige komplikasjonen av RDEB. Her vil vi utvikle gratis autoktone genetisk konstruerte og lett håndterbare syngeneiske modeller av RDEB cSCC basert på de underliggende genetiske hendelsene til denne kreften. Vi vil kaste nytt lys over patogenesen til sykdom som potensielt identifiserer nye mål for terapeutisk intervensjon. Vi vil bestemme den relative betydningen av tap av C7-ekspresjon fra tumorceller og epidermale keratinocytter og dermale fibroblastrom i huden som er avgjørende for riktig målretting av fremtidige C7-terapeutiske erstatningsstrategier. Viktigere vil vi utvikle prekliniske modeller som er avgjørende for den strenge prekliniske testingen av terapeutiske midler før de utprøves i en desperat pasientpopulasjon.

Modellene vi vil utvikle her vil være tilgjengelige for ikke bare testing av nye biologiske hypoteser, men også for presisjonsforebyggende legemiddelintervensjonsstudier, medikamentbehandlingsstudier og for utforming av planlegging av legemiddelbehandling og toksisitetsstudier, maksimere sannsynligheten for trygge og effektive kliniske studier og implementering av nye terapeutiske strategier som er påtrengende.

Har termin 2025.